人猪异种嵌合体研究:「奇美拉」引起的道德争议--《科学月刊》

文/林翰佐|《科学月刊》总编辑。

神话故事般的「嵌合体」是什么?

希腊神话当中的神兽;同时拥有山羊头的狮子配上毒蛇构成的尾巴。图/By Arezzo @ Flickr

嵌合体(chimera,也有直译为奇美拉)原意是指一种希腊神话当中的神兽;同时拥有山羊头的狮子配上毒蛇构成的尾巴,不过在生物科技研究上,嵌合体指的是一种同时拥有不同来源细胞所构成的个体。在基因剔除鼠(gene knock-out mice)的实验操作当中,嵌合体是一个必要的中间产物,唯有制造出这样的个体并令其近亲交配,才会有机会获得在特定基因上完全剃除的老鼠品系,供后续研究使用。

在操作实务上,嵌合体个体的制备需要使用胚胎干细胞(embryonic stem cells),将这些具备完整之多能分化性(pluripotency)的胚胎干细胞利用显微注射的方式植入到另外一个囊胚期( blastocyst)的受精卵中,这些干细胞便可以完美的成为胚胎中的一部分,与原来的受精卵细胞共同分化成为身体的各种组织。由于这样的个体身上同时具有两种细胞的来源,所以科学家们以嵌合体命名之。

自1990 年代起由于基因剔除鼠的技术趋于成熟,嵌合体老鼠大量的被应用在研究当中,这些黑白相间的小家伙世世代代,默默地为人类生物科技贡献了有近30 年的历史。

人类胚胎干细胞。图/Nissim Benvenisty @ wikimedia commons

胚胎干细胞是道德争议的导火线

如同前述,胚胎干细胞是嵌合体生物制造过程中的关键,自从1988 年小鼠胚胎干细胞培养技术确立了之后,科学家们便尝试着建立其他物种的胚胎干细胞株。当然,其中最具有指标意义,蕴含庞大商机的,便是人类胚胎干细胞。由于胚胎干细胞株的取得需要建立在破坏受精卵的基础,人类胚胎干细胞的研究很快地便受到了国际社会的高度关切。

除了宗教议题上的讨论之外,这种藉由某种程度上的杀生以完成所谓造福人群的作法有无违背人类道德底线?这样的议题引起相当的讨论。

所幸的是,日裔科学家山中伸弥在2006 年提出「诱导式多能干细胞」(induced pluripotent stem cells),藉由基因转殖的方式将体细胞转变成为具有多功能分化能力之干细胞的方法,似乎为科学界提供了一条摆脱道德包袱的出路。

心脏不好?找小猪帮你的忙吧!

干细胞的魅力在于其再生能力,人们寄望着干细胞的研究最终得以运用在疾病上的治疗,或者更深一层的,希望透过这些再生的魔力让人青春永驻、返老还童。不过,现行医疗上利用外科手段执行修复医疗时,组织上的缝补仍是主要的方式,这意味着干细胞需要先行制造成一块「有功用的肉」才能供医疗使用。

而这块「有功用的肉」其实一点都不简单,它可能需要有数种完全分化的细胞共同组成,才具备执行组织的功能性,并且需要有相当的间质纤维来提供有效的物理性支撑。现今组织工程(tissue engineering)方面的专家,主要的研究主题就在于此,他们尝试的利用天然或人工合成物制作「生物支架(scaold)」,并且应用最新的3D 列印技术,尝试着将干细胞与生物支架有效的整合,生产「有功用的肉」供临床医疗上使用。

另外一群的科学家则有着不一样的想法。如果说可以用其他生物生产人类可用的器官,何必劳师动众的以纯然人工组合的方式制造呢?对免疫学稍有概念的读者马上会想到免疫排斥的议题。是的,这类异种移植(xenogeneic transplant)虽在医疗上行之有年(例如用猪心瓣膜治疗人类心脏瓣膜破损的疾病),但病友需持续的服用药物来控制排斥现象的发生。

除了成为桌上的佳肴,我们更可用猪心瓣膜治疗人类心脏瓣膜破损的疾病。图/By 挪威企鹅@flickr

利用异种嵌合体的制备,是否有机会实现在动物身上制造完全由另一种生物细胞所构成的器官,来减低未来移植时免疫排斥上的问题呢?

在2010年由中内启光教授所率领的哈佛大学研究团队,在《Cell》期刊中发表的文章中证实了这样的可能。研究团队利用无法形成胰脏中pdx1的基因缺陷小鼠囊胚期胚胎为材料,以显微注射的方式植入拥有多能分化性的大鼠干细胞,便可在这个异种嵌合体上成功的培育出近乎纯然由大鼠所构成的胰脏。

I have a 人类干细胞,I have a 猪胚胎,嗯!

大鼠–小鼠嵌合体试验的成功暗示着后续的庞大商机。人类的干细胞能否也能与体型或血缘相近的动物胚胎形成异种嵌合体,作为生产可供人类移植时器官供应的一种方式呢?

今年初发表于《细胞  Cell》期刊中的文章提出了这样的可能性。这篇由美国沙克研究所所发表的论文有着两个重要的结论:其一是透过CRISPR基因体基因剪辑技术,团队可以将大鼠的受精卵进行前处理,使其pdx1基因造成缺损,来提高这个异种嵌合体之胰脏中源自小鼠细胞所占的比例。

第二点其实颇有争议性,该团队尝试着将人类干细胞与猪胚胎进行异种嵌合体实验,并将嵌合体胚胎移入孕母猪的子宫内进行着床测试,来验证人类干细胞形成异种嵌合体的可能。因为深知整个实验的敏感性,研究团队仅就着床后21~28 天进行初步的探讨。就应用的层面来看,整个实验仍谈不上成功,在这个人猪异种嵌合体中,人类的干细胞仅有少量的嵌合,目前约占整体胚胎细胞中的10 万分之一不到。

异种嵌合体的实验应用尚未称得上全面成功。图/Mutinka @ pixabay

当嵌合体模糊人跟动物的界线,道德基础是否该重新定义?

人猪异种嵌合体研究自发表以来便受到广泛的关注,有的报导专注于实验内容的描述,有的报导则持乐观的态度,认为此项研究为长久以来外科移植治疗上捐赠器官不足的问题开启了一扇希望之窗。华人社会中也有些戏谑性的报导,谈论著在未来西游记中的二师兄是否会真实的出现在眼前,少有报导能严肃地看待整件事情的发展。个人认为,利用人类干细胞所进行之异种嵌合体研究,在某种程度上有如开启潘朵拉之盒,需集思广益及早订定相关规范因应。

以目前分子生物学相关技术的进展,想要改进前述实验当中人猪异种嵌合体中人类细胞所占有的比例有着相当乐观的进步空间(沙克研究所的论文报告已经暗示着用CRISPR 技术增进细胞比例的可能),或许我们得开始思考,当异种嵌合体中人类细胞的比例高过于一定的标准时,我们能否仍可单纯的将其视之为非人类的动物个体,而对它们的器官予取予求?这类研究所造成的模糊化种间界线的现象将无可避免地冲击人类的道德基础。

毕竟在传统道德认知上,杀生与杀人之间还是有段相当的差距。

心智(mind)似乎是人之所以异于其他物种的关键,某些报导中受访的科学家关注于人类干细胞在异种嵌合体当中构成大脑的比例问题。

虽然有科学家乐观的解释人类大脑与猪大脑在发育时程上有相当的一段差距,暗示在人猪异种嵌合体中猪脑仍旧是猪脑的可能性,再则,在异种嵌合体当中人类脑细胞数目的多寡也许并不意味着拥有人类心智的多少,不过生命也许正会以出人意表的方式呈现。当回顾历史,大多数的科学家在西元2000 年左右时其实对于大小鼠异种嵌合体成功的机率抱持着相当怀疑的态度。

延伸阅读

  • Wu, J. et al., Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells. Cell , Vol.168 473-486, 2017.

本文选自《科学月刊》2017 年8 月号

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