有机生物电子材料:连结细胞与元件,实现《攻壳机动队》科幻未来的钥匙

「有机生物电子材料」是什么?

尤啸华常跟学生说:「左手掌握分子,右手掌握奈米,就可以做很多事!」在中研院化学所尤啸华副研究员的实验室中,借由模仿生物体结构,设计不同的有机导电高分子化合物。目前已合成许多仿生材料,将能因应不同领域的需求,开发出各种生物电子元件。

有机生物电子:「电子元件」结合「生物医学」

「生物电子」技术不只存在于《攻壳机动队》的草薙素子、《海贼王》的佛朗基体内,现今许多医疗发展,也在研究如何将电子元件植入生物体内,借此了解神经退化疾病,或是筛选、纯化癌细胞等等。 图片来源/iStock

我们很常遇到的问题是,别人认为电子元件与生物体接触的「介面材料」不重要,有些只专注于优秀的电子元件,但若没有良好的接触介面,迟早会有问题。

尤啸华点出这个容易被忽略的问题,将电子元件放入生物体内时,大多只在意电子元件本身的功能,却鲜少留意生物体的细胞是否会接受这个电子元件、是否会产生危险的异物反应。

生物体由有机分子组成,尤啸华团队开发的生物电子材料也由有机分子构成。在团队的「有机智慧材料实验室」中,开发出各种有机导电高分子化合物,可运用于生物医学领域,做为人机装置的介面材料——也就是「电子元件」与「生物体」接触的那一层「薄膜」。不但有助电子元件完成任务,也提升电子元件与细胞接触的相容性。

一般对「材料」的理解可能是:一块石头就是一块石头、一块钢铁就是一块钢铁。但「有机生物电子」所运用的「有机智慧材料」,取师于大自然中常见的含羞草,若用指尖给予含羞草压力,植物细胞结构变化会带动开阖反应。

记忆金属、热反应及光反应等智慧材料,就好比含羞草,若遇到环境中的触发机制,会随之产生响应式的分子结构变化。

尤啸华仔细寻找著电脑中密密麻麻的资料夹,找出常用来向大家介绍的两个有机生物电子研究:「仿生细胞薄膜」与「奈米晶片追踪癌细胞转移」。 摄影/张语辰

仿生细胞薄膜:让电子元件与细胞顺利互动

虽然生物体的中枢神经、脑细胞对「电流」讯号有反应,但若直接将电子元件植入体内,例如心脏血管支架或是矽晶片,可能会被细胞排斥、产生异物反应。因此,需要一个「模仿生物细胞结构」的「薄膜介面」,铺设在植入生物体内的电子元件上,让电子元件得以稳定地和生物细胞互动。

若将「目标细胞」比喻为「锁」,则「仿生细胞薄膜」的分子结构就像一把「钥匙」,要能与锁的洞口相容,并开启生物反应机制。

「仿生细胞薄膜」的原理,就是借由了解细胞膜如何辨识体外的组织,来模仿细胞膜的成分与结构。

虽然过去的研究中,有些认为直接以「高分子」作为介面材料即可,但尤啸华认为「有机导电高分子材料 (PEDOT) 」打造的「仿生细胞薄膜」是更好的选择,因为本身可以导电传输讯号、又带有模拟生物分子机制的特性,可以作为电子元件和细胞的黏着剂,或成为传递生物讯号的通道,也有助延长电子元件的寿命。

(1)细胞膜上的特定受器 (integrin) 会辨识「仿生细胞薄膜」上的特定胜肽 (peptide),宛如锁孔与钥匙结合。(2)为了避免细胞非特异性的沾黏,「仿生细胞薄膜」还需加上模仿细胞膜的亲水性结构。 资料来源/尤啸华提供。图说重制/王怡蓁、张语辰

奈米侦测晶片:追踪癌细胞数量与特性

由于某些癌症不容易切片检验,例如脑癌或肺癌,因此将「奈米侦测晶片」放入抽血得到的血液中,可以侦测到从原生肿瘤或转移性肿瘤脱离出来、透过循环系统转移的癌细胞,更准确且更方便地取得癌症资讯。

「奈米侦测晶片」加上特别设计的有机奈米结构,可用来辨识血液中的癌细胞、计算数量变化、或抓取纯化癌细胞,提供数据给医生参考。

尤啸华团队研发的另一个仿生细胞薄膜应用,就是透过「奈米侦测晶片」抓取血液中的「循环癌细胞」,以利后续纯化出癌细胞,分析其数量变化及基因资讯。 资料来源/尤啸华提供 图说重制/王怡蓁、张语辰。

这项技术主要是利用有机导电高分子的奈米结构,装上硼酸分子的官能基团,会跟癌细胞抗体上糖尾端的寡糖产生键结,奈米侦测晶片就能把循环癌细胞抓取下来,并进一步纯化细胞。

这能用来侦测前列腺癌的癌细胞 RNA 讯号变化,帮助医生从血液中的资讯判断哪个病人是前列腺癌的高危险群。另一个可能性,也有机会运用于孕检,孕妇只需抽血检查,就能透过「奈米侦测晶片」侦测胚胎中红血球的特性。

这项从 2008 年左右开始与 UCLA 的曾宪荣教授合作进行的「奈米侦测晶片」研究,尚有一些挑战待优化。首先,癌细胞的量非常稀少,如何抓到取出体外,这过程很困难;其次,要确保取出的癌细胞,在离开存活环境后的生物讯号不会变质。

「我希望跟合作伙伴可以有正向循环,而不是做好一个东西让你直接用。」尤啸华期待能与更多医疗和生物团队合作、讨论,优化材料和元件的设计。 图说设计/王怡蓁、张语辰。

问:科幻电影有人体植入晶片的情节,这有可能吗?

答:科幻电影其实是很有启发性的,对科学家来说,没有什么事是不可能的。只要是可以帮助人们的技术,我都愿意尝试发展。

例如,最近我们实验室有个技术,可能有机会应用于研究神经退化疾病。透过设计生物电子元件的官能基团分子结构,可以培养取出体外的「神经细胞」,并在体外给予电流刺激、培养神经细胞。当神经细胞长好后,可以再透过生物电子元件,将它放回生物体内,确保神经细胞不会被破坏。

透过会沾黏、不沾黏的导电高分子材料 (PEDOT) 介面设计,让有些地方跟神经细胞产生键接,控制神经细胞在介面上产生格状排列。 资料来源/尤啸华提供。

问:为何会想把「电子元件」跟「生物体」结合?

答:台湾的强项是电子产业,但我想做些不一样的事,我喜欢原创性、概念性的研究项目。

我在美国麻省理工学院有机化学博士班时,原本研究的是「化学侦测器」,后来对「生物侦测器」也产生兴趣。这两者的设计原理相近,但侦测的对象不同。化学侦测器用于侦测炸药或是环境中的污染物,而生物侦测器用来侦测生物体内物质的改变,像是蛋白质、糖类或 DNA 的变化。这些生物电子的开发都相当有趣,有许多医生或是电机专业的研究人员投入研发,却缺乏更多「材料」的开发。

现在我们实验室的成果是从 2004 年就开始研发的,当时单纯只是想知道电子元件如何进入生物体内,是否能以「有机分子化合物」的材料来协助。例如,蛋白质的胺基酸都是一样的酰胺键链结,但在分子结构中不同的地方装上不同的官能基,会创造出各式各样的用途。我们的研究目标不只着重于应用层面,也希望能开发出更多有机智慧材料。

问:研究过程中,遇到的困难?

答:

最大的挑战是与不同领域的人沟通,还有找到愿意理解不同领域语言的伙伴。

在有机生物电子元件的研究过程中,需要各种合作伙伴。在前端可能要有生物学家,而且是研究分子基理的专家,而应用端则需要医生,这样才能知道医界的需求是什么。刚开始还没有研究成果时,很难说服其他领域的人合作,所以我试着到不同领域的研讨会演讲,主动寻找更多合作机会。

问:研发这些生物电子材料,都能派上用场吗?

答:(思考了几秒后说)我们实验室已经研发出很多介面材料,但是到底有什么可以真正拿来应用?从科学、到科技、到应用、再到产品,这个过程非常困难,而走上市场的这条路更是艰辛。

以我博士班的指导教授 Timothy M. Swager 为例,他应用先进的科学原理,花了十几年研发,开发出侦测 TNT(三硝基甲苯)气体的机器,现在已经应用于阿富汗及伊拉克战区,用来侦测炸药及诡雷 。这是我研究生涯中,最受到启发的事。这也不能只靠一己之力,未来我希望可以跟更多团队合作,开发出可以改变人类生活的应用。

就算开发了 100 个材料都没用,但第 101 个可以进入市场、帮助到别人,那就很好了。

延伸阅读

  • Hou, S.; Zhao, H.; Zhao, L.; Shen, Q.; Wei, K. S.; Suh D. Y.; Nakao, A.; Xiong B.; Luo, S.-C.; Tseng, H.-R.; Yu, H.-h. Capture and stimulated release of circulating tumor cells on polymer grafted silicon nanostructures. Adv. Mater. 2013, 25, 1547. (Press coverage by National Cancer Institute, Nanowerk.com, Sciencedaily.con, Nikkan Kogyo Shimbun, Nihon Keizai Shimbun, Yahoo Japan News, etc. RIKEN Research “Highlight of the Month". Selected as inside cover for Advanced Materials)

 

本著作由制作,以释出。

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