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新型高效能筛选平台发现抑菌天然物分子,研发抗生素新方向

抗药性细菌已对人类健康形成重大威胁,研发新型的抗生素以对付抗药性细菌因而成为人类目前极需努力的方向。图/EmilianDanaila@ pixabay

新平台找到可作为抑菌剂的天然物分子

由于人类长久以来不当地使用抗生素,加上地球暖化与全球化,使细菌产生抗药性的状况日趋严重,在缺乏有效治疗的情况下,抗药性细菌已对人类健康形成重大威胁。因此,研发新型的抗生素以对付抗药性细菌,是人类目前极需努力的方向。

天然物(natural products)一向是抑菌剂的重要来源之一。为了寻找新的细菌转糖酶抑制分子,中央研究院吴韦伸博士生(国防医学院生命科学所)在本院基因体中心翁启惠院士与郑婷仁博士指导下,研发出一种新型高效能筛选平台。透过这项技术,研究团队筛选出4种天然物分子,可有效抑制细菌转糖酶,未来可望进一步打造为新型的抗生素。本研究于近日发表于《美国化学学会期刊》(Journal of the American Chemical Society)。

新平台,新筛选角度

在目前使用的抗生素中,有些抗生素的作用为阻止细菌的细胞壁之合成,细菌细胞壁的主要成份为胜肽聚糖(peptidoglycan),它是由盘尼西林结合蛋白(penicillin-binding protein)中的「转糖酶(transglycosylase)」和「转胜肽酶(transpeptidase)」催化合成。

细菌细胞壁主要由胜肽聚糖(peptidoglycan)组成,它是由盘尼西林结合蛋白(penicillin-binding protein)中的「转糖酶(transglycosylase)」和「转胜肽酶(transpeptidase)」催化合成。

针对「转胜肽酶」的抗生素在过去已有显著的进展,然而,目前可以抑制「转糖酶」的化学分子却是少之又少,且都尚未能发展成可供人类使用的抗生素。事实上,「转糖酶」就座落在细菌细胞壁外围,具容易与小分子接触的特性,而且它也是细菌合成细胞壁时不可或缺的要素,非常适合作为对抗细菌的标的。因此,针对「转糖酶」设计开发新型抗生素,成为现阶段消弭抗药性细菌的重要目标。

研究团队本次首先研发出一种采用亲和性分离的筛选平台(affinity-based search),此平台可以快速且高效率地分离并纯化出细菌转糖酶的抑制分子。透过这个机制筛选再经结构鉴定后,研究团队找到4 种天然物分子(TAN1532B、Bequinostatin E、Benastatin B、Albofungin)可有效抑制细菌转糖酶。

这些天然物分子不仅能够抑制细菌转糖酶,更具有广泛的抑菌效果,尤其是可以成功抑制抗药性葡萄球菌与抗药性肠球菌的生长。除此之外,其中一种分子(Albofungin)对大部分的革兰氏阴性菌均能有效地抑制其生长,例如,它可以对抗鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)与克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumonia),以及这些细菌的抗药性突变株。

研究团队表示,目前已与其他实验室合作,测试相关分子对不同临床抗药性菌株的效果,并计画以这些分子与细菌转糖酶结合的结构,发展更有效的抗生素。

  • 本研究论文全文:
    Wu, WS, Cheng, WC, Cheng, TJR, & Wong, CH Affinity-Based Screen for Inhibitors of Bacterial Transglycosylase. Journal of the American Chemical Society 2018 140 (8), 2752-2755

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