反重力思考 ·

平常熬夜,周末补觉就好?打乱生理时钟的代价是什么?

浮生若梦为欢几何,秉烛夜游好吗?

source:Umberto Salvagnin

「而浮生若梦,为欢几何?古人秉烛夜游,良有以也。」

李白〈春夜宴从弟桃花园序〉

到了现代,一日将尽,该做的事情都没有做完,现代人常选择牺牲睡眠先把进度补上,待周末再一次睡到饱;累了一天,用手机刷动态、看电视节目放松一下,再拿些食物填饱肚子,于是可以心满意足地躺下睡觉去。

以上情境常常在生活中上演吗?小心,生活中的各种小细节都有可能打乱生理时钟,增加未来的罹癌风险。

光照影响大脑的主要生理时钟,而大脑的生理时钟又会与体内微环境的生理时钟交互影响。图片来源│黄雯华图说重制│林承勋、张语辰

什么是生理时钟,对罹癌的风险有什么影响?

地球上大部分生物的活动时间,都跟随日光而调适,人也不例外。在工业发达以前,人们日出而作、日落而息。因着演化而来的习性,在活动力、免疫力最好的白天,外出采集打猎,搜集生活所需的物资;入夜之后,身体代谢降低,于是进入休眠状态,预备隔天活动所需的体力。

依循着长久的演化,生物体内在状态与外在环境时节,尤其是日光,达到规律的平衡。就像体内内建的时钟一般自动管理身体机能,即是所谓的「生理时钟」。

然而在电灯发明、文明进步之后,人体与环境原本平衡的步调逐渐被打扰,有时甚至因为工作、娱乐让作息大乱。对于不规律作息使得生理时钟混乱的现象,已经有学者在流行病学领域进行研究。黄雯华提到,文献资料显示从事医疗工作、空乘等相关职业者,得乳癌的机率特别高。(注一)

在欧美,亦曾有学者针对正常上下班与值班时间浮动、作息不固定的护理人员,进行为期多年的追踪研究。结果显示,相较于前者,没有正常作息的样本罹患乳癌的风险较高。有些数据甚至显示,罹癌风险可能提高将近40%。(注二)

至于在中研院进行相关研究的黄雯华表示,到目前为止,团队的实验结果同样指出:生理时钟的混乱会增加罹患乳癌的风险;若是已有乳癌细胞的存在,混乱的生理时钟则有可能加速癌症恶化。

生理时钟和乳癌的关系是……

生理时钟的调控机制非常复杂,黄雯华团队研究显示,最核心的基因有BMAL 跟CLOCK 两个基因转录因子,以及其下游的PER 与CRY 两个转录辅因子。

生理时钟核心基因,昼夜调控循环示意图(core circadian feedback loop) 。图片来源│黄雯华图说重制│林承勋、张语辰

如上图所示,BMAL 跟CLOCK 基因主要会引发下游PER 基因表达、制造出PER 蛋白。制造出来的PER 蛋白在细胞质累积到某个程度的时候,会受到修饰再送回细胞核里面,回去抑制源头BMAL 跟CRY 基因的表现,也使得PER 基因停止表达、 PER 蛋白停止生产。随着时间过去,存在的蛋白自己会分解,抑制的功能也就消失了。于是,PER 基因再度表现、 PER 蛋白质也就继续产生。

基因表现→ 蛋白质产生→ 蛋白质回头抑制基因表现→ 待蛋白质消失后基因再度活跃,这种循环是基因展现节律调控的原因。而这个循环会影响身体的昼夜节律、贺尔蒙分泌、体温、细胞周期、代谢、免疫功能、消化运作、表观遗传学等复杂系统。

调控生理时钟的「节律基因」很多具有「抑制癌细胞活性」的功效,因此当节律基因表现量被打乱、消除或过度表达时,都会造成细胞癌化的现象。

但是,「光照」造成的生理时钟错乱,癌化风险增加的部位却是不常曝露于光照的胸部。黄雯华指出,当生理时钟出现问题的时候,人体的免疫力较差,同时会因为细胞(通常都是纤维母细胞)释放出细胞激素  (cytokine)等促进发炎的小分子,而使身体趋向半发炎的状态。

于是,发炎因子会让乳腺表皮细胞里面的节律基因(PER、CRY) 产生变化。目前观察到明显的变化就是PER 基因系列中, PER2 受到抑制。当PER2 基因的表现往下掉,本来应该要一个接一个整齐排好的乳腺表皮细胞,会开始乱钻、一层叠一层,并且展现不正常的活动力。

黄雯华认为,发炎因子让PER2 表现降低,原本被抑制的癌化基因就开始活动,促使正常的乳腺表皮细胞出现异常的侵袭力,这是促进癌化产生或是增加的机制之一。

尽管实验室目前进行的研究只是生理时钟复杂机制中的一小部分,无法解释、解决所有的问题。但黄雯华强调,不管是人类还是小鼠,体内有40% 到50% 的基因表达,都直接或间接地跟生理时钟的节律基因相关。「生理时钟一出问题,这些癌化基因表现就会受到影响」黄雯华说。

各器官也有自己的生理时钟

大脑是主要的生理时钟,但体内各器官也有自己的生理时钟,彼此会交互影响。图片来源│iStock 图说重制│张语辰

除了生理时钟与乳癌的关联性,黄雯华也指出,身体里面不同的器官都有属于自己的生理时钟。而大脑的生理时钟,是最主要的生理时钟(Master Clock)。

不同器官里各自的生理时钟,除了对于器官本身的功能很重要外,还会跟大脑的生理时钟连结合作,一起调节整个生物体的平衡。

以肠胃道来说,台湾大学生命科学系陈示国副教授发现,小鼠接收不同波长的光照,肠胃道的菌丛就会不一样。虽然大脑与肠胃道双方生理时钟的协调机制还不明了,光照时间是否会影响肠胃道的修复也还在观察中。但很明显的是,若是肠胃道的生理时钟因光照被打乱,消化吸收功能与肠胃道菌丛会受到影响,并牵连整个身体的健康状态。

至于癌细胞,理论上来说,快速分裂的癌细胞应该会具有异于正常细胞的生理时钟。黄雯华提到,如果能找出两者生理时钟的最大差异,挑在正常细胞具有较佳修复能力的时间点给病人吃药,便有机会对癌细胞造成伤害,而正常细胞只会有最小的副作用。

以果蝇与小鼠研究生理时钟

2017年诺贝尔生医奖由研究果蝇生理时钟的三位美国科学家获得。以小鼠作为研究对象的黄雯华认为,「生理时钟」是生物体里最基础的生理活动,受到同样的日照影响下,不同种类的生物还是会演化出相似的模式。

以果蝇的PER 基因来说,果蝇的基因序列的确与人类有些差异,但制造出来的蛋白,结构、功能上却非常相似,在生理时钟的调节更几乎是一致的。因此即使是线虫或酵母菌,也是很合适的生理时钟研究对象。「从这个角度来看,其实人跟酵母菌也没有太大差异」黄雯华笑着说。

因此,不同毛色的小鼠、居住在同纬度的欧美、亚洲人,对生理时钟的敏感度其实是差不多的。然而,高低纬度的居民就另当别论了,像极地、北欧等会出现长时间日照变化的地区,就会有季节性的变化。

在中研院基因体研究中心的实验室,黄雯华团队针对影响生理时钟的最主要因素「光照」进行实验。藉由给予不同时间的光照,观察小鼠作息与生理上的变化。

实验室里正接受光照、调控生理时钟为白天的小鼠们。摄影│林婷娴

实验进行之前,要先对外来的小鼠进行为期两周的生理时钟校正(Synchronization) 。让原本有各自生活作息的小鼠与外界隔绝,配合研究需要调整到一致的生理时钟。校正完成之后,才分别给予全日照、全黑、 12 小时光照,以及每两天将开灯时间提前两小时的时差组。

由于小鼠是夜行性动物,白天都在睡觉,晚上活动力旺盛的时候则会自发性地在滚轮上跑动。因此藉由加装计数感应器的滚轮,可以记录小鼠的活动,观察不同光照下小鼠跑动时间长短的变化。

除了侦测小鼠活动力、滚轮跑动时间长短等指标,黄雯华实验室同时也从基因表现方面进行研究。

在与调控生理时钟相关的目标基因加上一段萤光标记的基因片段,每当目标基因有表现的时候,就会发出萤光被电脑侦测到。藉由分析萤光的时间与强度变化,便能观察光照与基因调控生理时钟的关联性。

除了光照,食物的种类、进食的时间、温度等,对生理时钟也有影响。

黄雯华指出,许多关于生理时钟的问题,像欧美日光节约时间造成的疲劳,原因都不太清楚。可能是饮食、睡眠或环境问题,又可能是各种因素相互影响。「这也是我们研究的困难与挑战!」黄雯华表示,为了排除贺尔蒙跟代谢的变因,实验室先从细胞的基因调控基础机制研究起。

那么,睡前玩手机对生理时钟有影响吗?

黄雯华提到,美国两、三年前有个研究(注三):相当年纪的成年人被分成两组,一组睡前阅读印刷书籍、一组看电子书,两组于每日睡前阅读四小时。之后进行代谢分析,发现阅读印刷书籍的样本生理时钟正常;但后者却被电子产品的蓝光打乱生理时钟,导致睡眠品质变差,连带影响隔天的精神。

因此,除了规律的作息外,睡前尽量不要用电子产品,以免让蓝光干扰生理时钟,长期累积下来,有可能增加未来发生癌症或其他疾病的风险。

但事实上,每个人身上都可能带有突变基因与癌症干细胞,而有正常生理时钟的细胞,是比较可以抑制癌化、或修复突变。因此只能说,「日出而作、日落而息」有助于降低癌化机率的风险,却没有绝对的结果。毕竟,生活中还有酒精、二手烟、 PM2.5 等无所不在的致癌物。

「虽然现代人要维持正常的生理时钟很难,但原则上不要熬夜!」采访中,这句叮咛再三听见。摄影│林婷娴

「若不得已熬夜,赶工时房间要灯光充足(模拟日照时间),休息时房间务必全暗(模拟日落时间),而且时间调控要固定。」黄雯华以研究生理时钟的心得,强烈建议。

延伸阅读

  • 黄雯华的个人网页
  • Cheung, SKC, Chuang, P.-K., Huang, H.-W., Hwang-Verslues, WW, Cho CH-H., Yang, W.-B., Shen, C.-N., Hsiao, M., Hsu, T.-L., Chang, C.-F., Wong, C.-H., 2016, “Stage-Specific Embryonic Antigen-3 (SSEA-3) and β3GalT5 are Cancer Specific and Significant Markers for Breast Cancer Stem Cells”,  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , 113(4), 960-965. (SCI)
  • Hwang-Verslues, WW, Chang, P.-H., Jeng, Y.-M., Kou, W.-H., Chang, Y.-C., Chiang, P.-H., Hsieh, T. -H., Su, F.-Y., Lin, L.-C., Abbondante, S., Yang, C.-Y., Hsu, H.-M., Yu, J.-C., Chang , K.-J., Shew, J.-Y., Lee, EY-HP, Lee, W.-H., 2013, “Loss of corepressor PER2 under hypoxia upregulates OCT1-mediated EMT gene expression and enhances tumor malignancy” ,  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , 110(30), 12331-12336. (SCI)
  • K. Straif, R. Baan, Y. Grosse, BE Secretan, FEGhissassi, V. Bouvard, A. Altieri, L. Benbrahim-Tallaa, V.Cogliano. “ Carcinogenicity of shift-work, painting, and fire-fighting ”, Lancet Oncol., 8 (2007), pp. 1065-1066.
  • “ Table 13: Light at night or shift work and breast cancer risk ”, Susan G Komen.
  • Anne-Marie Chang, Daniel Aeschbach, Jeanne F. Duffy and Charles A. Czeisler. “ Evening use of light-emitting eReaders negatively affects sleep, circadian timing, and next-morning alertness ”, PNAS, 2015 January, 112 (4) 1232 -1237.

本著作由研之有物制作,原文为《熬夜加班、打game追剧再补眠就好?小心未来癌症来陪睡》以创用CC姓名标示–非商业性–禁止改作4.0国际授权条款释出。

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