癌细胞用这种蛋白感染正常细胞,逃避免疫系统,却反倒可能成为癌症治疗精准打击目标

图片来源:geneng

 

前列腺癌已经成为105个国家肿瘤发生率最高的类型。此前,科学家已经发现,患前列腺癌的病人尿液中会出现一种特殊的蛋白质,并且肿瘤的大小和蛋白数目明显相关。最新发表在《科学报告》上的研究指出,前列腺癌不仅会“吐出”这些蛋白,它们还会利用其感染周围的正常细胞,加速肿瘤化的过程。

撰文丨杨心舟

 

蔓延全球的前列腺癌

 

2018年,美国癌症协会出炉了一份全世界癌症发生与死亡率的报告,报告指出全球癌症发生率前三的分别是肺癌、乳腺癌、和前列腺癌。在男性中,肺癌和前列腺癌是死亡率最高的两种癌症类型。此外,前列腺癌在全球105个国家都是发生率最高的类型,包括北美、南美、西欧和非洲大部分地区,可以算得上是席卷半个世界的癌症类型了。为此,研制出一种针对前列腺癌的诊断和治疗手段已经刻不容缓。

图中绿色的部分代表着在这些国家或地区,癌症类型中前列腺癌发生率最高

而想要诊断一种疾病,最好的方式就是分辨其是否有特异性的标志物供临床筛查。并且在治疗过程中,有特定的癌症靶标来针对,而不是像放疗和常规化疗一样“好坏通杀”,癌症患者的生存率和生存质量都能被极大地提高。

早在2011年,英国萨里大学的科学家就发现,一种被称作EN-2的蛋白会出现在前列腺癌患者的尿液中。将其作为诊断或预测病人患前列腺癌的指标物时,其灵敏度和特异性分别有66%和88.2%,该数据显示EN-2可以成为一种很优秀的前列腺癌特异标志物。作为如此特殊的蛋白标记,其背后一定伴随着特异的生理机制,为此来自英国布拉德福德大学的研究人员一直在追踪EN-2在前列腺癌细胞层面的表现。

他们发表于近期《科学报告》上的文章发现,前列腺癌细胞会通过“吐出”EN-2蛋白,来改变周围包括正常细胞在内的其他细胞的生理活性。前列腺癌分泌的这些EN-2蛋白被其他细胞吸收后,会促进这些细胞产生改变,加速肿瘤化,研究者还推测,EN-2会帮助癌细胞躲避免疫系统的攻击。

癌细胞的潜袭工具

 

EN基因的全称是Engrailed,属于同源型盒基因,其最早在果蝇中被发现,当EN基因出现失活突变时,果蝇会出现翅膀发育缺损。人类中也有两种同源的EN基因,EN-1和EN-2,EN- 2蛋白是同源盒蛋白转录因子EN在脊椎动物中的一个亚型,负责调节基因的转录和翻译,除了能调节转录活性,它还能被细胞分泌和摄取。

在神经系统中,会分泌多巴胺的神经元EN2通常表达会很高,EN-2或许能够维持许多相关的神经功能。但是,EN-2同样会在肿瘤细胞中表达,此前科学家已经发现EN-2基因在乳腺癌中是一种致癌基因,在非肿瘤的细胞系中过度表达EN-2会让这些细胞展示出许多恶性肿瘤的特征,包括细胞周期紊乱,细胞交流消失,分化能力丧失等。

在过去的临床观察中,已有科学家发现前列腺癌和膀胱癌的病人尿液中,EN-2蛋白数目多少与肿瘤大小、肿瘤发展周期有很大联系, 但EN-2究竟在肿瘤发展过程中进行什么工作还并不清楚。文章的通讯作者Richard Morgan表示,“肿瘤想要生存、长大和传播,它就必须能够控制癌细胞的行为,同时还要将那些在癌细胞周围的正常细胞拉入自己的团伙。”在最新的这项研究中,Morgan发现前列腺癌细胞就正在利用EN-2完成这件事情。

研究作者Richard Morgan

为了验证EN-2究竟在前列腺癌中扮演了怎样的角色,Morgan给EN-2带上了一个绿色荧光的标记蛋白,这样可以清晰地观测到蛋白具体的活跃部位。同时他们还利用缩时摄影技术追踪了前列腺癌细胞中EN-2动态变化,连续24小时,每5分钟就对其进行一次拍摄。最后合成的动态影像清晰地显示了EN-2是怎样完成工作的:前列腺癌细胞内部会释放一小部分EN-2蛋白,之后这些EN-2会被旁边静息的癌细胞吸收

吸收EN-2之后,静息癌细胞似乎是得到了新的命令,重新被激活,开始变得活跃起来。并且整个肿瘤的微环境也受到了影响,之后它们会改变形态或者融合成一堆癌细胞团。

Morgan解释道:“细胞融合这一过程在癌细胞中本身就十分不正常,同时这一过程紊乱会牵涉到许多侵略性疾病的发生”细胞融合会造成许多意想不到的结果,癌细胞融合后的杂合细胞通常在传播速度上会要更快,转移到身体其他部位的能力会要更强。最可怕的后果是,其对化疗与放疗的耐受性会显著提升。

利用EN-2逃避免疫系统

EN-2除了会让癌细胞互相影响,周围的正常细胞也不能幸免。研究者同样观测到,位于癌细胞周围的正常前列腺细胞,同样会接收EN-2蛋白。这些进入正常细胞的EN-2会发挥转录因子的活性,影响MX2基因的表达。

由MX2编码的蛋白能够让细胞具备抗病毒的能力,因为其能够阻滞多种病毒的组装,从而影响病毒生命周期。这听起来似乎是一件好事,癌细胞竟然在帮我们身体内的细胞对抗病毒。但如果你仔细想一下,癌细胞怎么会心甘情愿地做好事?要知道我们身体的正常细胞都是有可能遭受病毒攻击的,一旦发生这种情况,身体内的免疫系统会立即启动,输送免疫细胞至感染区。

研究人员推测癌细胞赋予细胞天然抗病毒能力后,免疫系统就会放松对这些细胞的监控,这也会让蛰伏在其周围的肿瘤细胞逃过免疫系统的追捕Morgan表示,“我们认为肿瘤细胞在尽力避免周围的正常细胞被病毒感染,这样能够防止免疫系统来到自己的地盘进行检查。”目前,在免疫治疗中,会利用改造的病毒来引起肿瘤区的免疫反应,这样能让免疫细胞定位到癌细胞附近进行击杀。但是EN-2蛋白的这种功能或者会让免疫治疗的效率大打折扣

但是是狐狸总是会露出尾巴,EN-2作为前列腺癌细胞侵袭其他细胞的工具,其也能成为我们全新的抗癌靶点。因为,研究者发现,EN-2不仅仅会被癌细胞分泌出来,其还会镶嵌在细胞膜的表面,并且有一部分可以直接接触到。作者在研究中描述道,由于EN-2只存在于前列腺癌细胞表面,正常的前列腺细胞表面并不存在也不会分泌EN-2,EN-2蛋白将很有可能成为下一代精准治疗的靶目标。

 

萨里大学肿瘤内科教授Hardev Panha认为,之前研究人员能够从尿液中检测出EN-2蛋白,而现在EN-2的作用机制和定位都已经被揭示出来。这足以显示,EN-2是验证和治疗前列腺癌的完美靶点。在将来,随着EN-2的更多秘密被揭开,发生率和致死率都居高不下的前列腺癌症或许能迎来治疗的曙光。

论文:

Membrane insertion andsecretion of the Engrailed-2 (EN2)transcription factor by prostatecancer cells may induce antiviralactivity in the stroma.

https://doi.org/10.1038/s41598-019-41678-0

参考链接:

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/uob-po032219.php

https://www.genengnews.com/news/prostate-cancer-spews-tumor-promoting-protein-on-neighbors/

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1016/j.febslet.2006.04.053

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3022358/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0065242315000505

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/17/5/1090

评论已关闭