让癌细胞心甘情愿服毒的秘诀竟然是…脂肪细胞?

图片来源:The scientist/PAVEL_CHAG


围绕在肿瘤周围的脂肪组织,功能变得极其不稳定。它们会不断为癌细胞提供能量,并且促进肿瘤血管生成,完全成为了癌细胞的“能源基地”。但科学家也看中了这一特性,往肿瘤周围的脂肪细胞中添加药物,这样癌细胞也就会在吸收能量的过程中,吞下大量药物。


撰文丨杨心舟


癌细胞拥有强大的生长能力,这主要是因为基因突变赋予了它们更加活跃的细胞周期,并让癌细胞可以维持其端粒长度,即使不断分裂也不会死亡。不过,为了支持其快速生长,癌细胞也会从周围的微环境中获取大量能量和营养物质,这也是为什么肿瘤块中血管特别发达的原因。


因此,目前比较流行的一种抗癌思路就是改变肿瘤微环境,隔绝外部细胞对肿瘤的供给。考虑到肿瘤的上述生长状态,科学家首先想到的大多是能够和微环境产生联系的细胞,比如成纤维细胞(释放成纤维生长因子),血管内皮细胞(促进血管生成),炎症细胞(与肿瘤炎症相关)。而常常会聚积在肿瘤周围的脂肪组织却很少引起关注。



癌细胞的“能源基地”


虽然科学家认为,大多数肿瘤区域会受到慢性炎症的影响,并以此促进肿瘤血管生成,使肿瘤体积增大。但已经有证据指出,炎症产生的根本原因可能并不是炎症细胞,而是脂肪细胞。早在2013年,Adipocyte上的文章就指出,肿瘤相关脂肪组织(Tumor-associated adipocytes)功能出现紊乱将会引起炎症。在肿瘤模型中,肿瘤周围相关的脂肪组织细胞都拥有更薄和脆弱的细胞膜,并且会显著表达炎症前体因子。


此外,这些脂肪组织会释放出大量的激素和生长因子,帮助肿瘤血管生成。最关键的是,它们调节脂肪储存的能力明显受到影响,这意味着它们已经不能正常地储存脂肪。最终,它们渗透出的脂肪成了肿瘤源源不断的能量来源。肿瘤相关脂肪组织看起来就成了肿瘤的后备基地,既拥有丰厚的资源储备,还帮着修建“铁路”运送资源。


随着科学界对肿瘤脂肪组织的关注度提升,脂肪细胞在肿瘤中扮演的负面角色也正被不断揭示,比如2018年,发表在The Prostate上的研究发现,脂肪细胞能够分泌IL-6和瘦素来诱导癌细胞表达PD-L1,PD-L1在和免疫细胞表面的PD-1结合后,会向免疫细胞发出程序性死亡信号,从而逃避免疫系统的追杀。


另外,美国SBP医学发现研究所的Jorge Moscat利用高脂饮食小鼠发现,肿瘤周围的脂肪细胞会普遍缺乏P62蛋白,因此会造成脂肪细胞代谢紊乱,这样会有更多营养物质流向肿瘤区域,加速癌细胞生长。



改造脂肪细胞


既然脂肪组织充当着如此多的角色,癌细胞又热衷于从周围的脂肪细胞汲取营养,那么通过改造脂肪细胞,是不是就能精准地攻击癌细胞了?


最近发表在Matter上的研究回答了这一问题,研究人员利用改造的脂肪细胞,往其中添加了抗癌药物,这样相当于给癌细胞的午餐中加入了毒药,并且癌细胞会主动服下。


由于肿瘤微环境中会大量富集活性氧自由基(ROS),因此研究人员为改造脂肪细胞设置了一个对ROS响应的条件,当它们接触到大量ROS后会释放一种针对恶性肿瘤的化疗药物阿霉素(doxorubicin)。


在体外实验中,当脂肪细胞和不同癌细胞混合培养时,正常的脂肪细胞仍然会表现出支持癌细胞生长的特性,比如释放血管内皮生长因子(VEGF)和抵抗素(resistin),促进癌细胞的生长。


随后,研究首先测试了改造系统的功能,它们将抗癌的瘤胃酸转移至了脂肪细胞中。当这些改造后的脂肪细胞再和癌细胞混合培养时,癌细胞的生长明显受阻。比如,小鼠黑色素瘤细胞、髓样乳腺癌细胞的生长速率要明显低于正常脂肪细胞混合组。另外,实验组中小鼠黑色素瘤细胞中PD-L1的表达量也受到了抑制。


而在黑色素瘤小鼠模型中,研究人员将这种改造过的脂肪细胞直接注射至了肿瘤部位。与对照组相比,处理过的小鼠肿瘤生长明显受到阻滞,并且没有显示出药理毒性。而且,小鼠肿瘤中PD-L1同样出现下调,免疫细胞CD4和CD8阳性细胞数量显著提升。



在确认这种改造脂肪组织可以发挥作用后,研究将阿霉素用脂质包裹送进了脂肪细胞,并重复了上述实验。癌细胞同样可以通过脂质代谢通路迅速吸收药物,并且只需72小时就能完全释放所有的阿霉素。吸收了药物的肿瘤体积迅速减小,并且PD-L1表达量也出现下调。注射了改造脂肪细胞的小鼠与对照组相比,癌细胞被清除后,癌症复发率明显下降


这意味着这种改造的脂肪细胞对固态实体瘤将很有成效。研究者称这种药物就像一座巨大的“特洛伊木马”,癌细胞就这样将杀灭自己的药物带进了身体。



改造细胞治疗疾病


当然,这也不是科学家首次尝试改造脂肪来治疗癌症。在今年6月发表在《美国化学协会杂志》上的一项研究,就构建了一种长链脂肪酸,改造后它们拥有了两个药物结合位点。这些药物脂肪酸能够隐藏在血清白蛋白中,药物在经过肿瘤时,癌细胞并不能分辨这种改造过的营养分子,仍然会把其当做能量吸收进细胞内。并且由于癌细胞所需能量多,它们吸收药物脂肪酸的量要远远多于正常细胞。


这些改造过的脂肪成分或脂肪细胞,除了更精准、效率更高,最吸引科学家的是其微乎其微的细胞毒性。常规的小分子药物,几乎所有细胞的吸收量都没有差别。而像肿瘤相关脂肪组织,几乎所有的能量都只有一条供给通路,那就是癌细胞。因此,这些化疗药物不会对正常细胞产生影响。


利用人体各区域的细胞特性构建人造细胞,或改造自身细胞针对性地治疗疾病,已经是科学家越来越青睐的一种方法。今年4月发表在《化学研究报告》上的研究,就一次性展示了数种改造细胞,比如通过模拟胰岛B细胞的工作机制,科学家构建了一种含有可以响应血糖浓度并释放胰岛素的人造细胞;或者表面带有PD-1,但却含有纳米药物的细胞,会在癌细胞PD-L1与其配对过程中释放药物;另外,还有造血干细胞与带PD-1的血小板结合,释放到血液后可以防止白血病的复发。



在未来,还会陆续有更多的改造细胞系统诞生,我们可以不断通过欺骗癌细胞来消灭它们。当然,前提是癌细胞还没有演化出鉴别人类这些小聪明的方法。


原始论文:

Adipocytes as Anticancer Drug Delivery Depot



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