《自然》:绝了!科学家发现,癌细胞竟然能通过调节骨架蛋白结构,让自己变硬,进而改变能量利用方式丨科学大发现

本文作者 | 代丝雨

我们知道,实体瘤一般是长成紧实、坚硬的团块;我们也知道,肿瘤普遍倾向于糖酵解,以此来获取更多的能量生长。

但我真没想到,这两个看起来八竿子打不着的特点,竟然在背后是相连的!

近期《自然》杂志刊登了这样一项研究。科学家发现,肿瘤的这种高张力的结构,会驱动一系列细胞骨架蛋白结构重组,其中就包含一种与糖酵解有关的酶,从而增强了糖酵解的作用[1]。

这可真是神奇!

《自然》:绝了!科学家发现,癌细胞竟然能通过调节骨架蛋白结构,让自己变硬,进而改变能量利用方式丨科学大发现

图源 | nature.com

细胞会对外界环境条件作出反应,这既包括了化学物质的刺激,也包括机械力压迫这样的物理刺激。比如说,对周围材料的硬度,细胞就可以通过整合素等跨膜蛋白来感应,并进一步触发肌动蛋白、肌球蛋白等细胞骨架蛋白的结构变化,细胞的形状也就随之改变了[2]。

不过呢,这个过程并没有在细胞变形这一步完结。细胞骨架的变动,与细胞内的信号级联是紧密相关的,可能涉及到细胞的生长和存活,以及各种疾病中信号通路的活性。

这么一想,细胞和组织的张力,其实参与很多生理活动,这些过程都需要能量供给,那么细胞张力能够调节代谢倒也并不奇怪了。

《自然》:绝了!科学家发现,癌细胞竟然能通过调节骨架蛋白结构,让自己变硬,进而改变能量利用方式丨科学大发现

图源 | pixabay

为了搞清楚个中细节,研究者们开始了探索。他们选择的研究对象是人支气管上皮细胞(HBECs),因为这种细胞在“日常工作”中,也会随着呼吸经常接触机械刺激。

在肺癌中,肺部的纤维化和肿瘤的存在都会增加细胞外基质的硬度。为了模仿这个环境,研究者设计了两种不同硬度的培养基,然后分别检查两种培养基上细胞的各种代谢变化。

结果出来了,虽然两组细胞都生长得很好,但软培养基细胞明显糖酵解和三羧酸循环的产物更少,代谢水平更低

《自然》:绝了!科学家发现,癌细胞竟然能通过调节骨架蛋白结构,让自己变硬,进而改变能量利用方式丨科学大发现

软培养基细胞代谢水平明显不如硬培养基

研究者把目光瞄准了糖酵解的限速酶,磷酸果糖激酶(PFK)。当细胞在软培养基上培养时,几乎所有PFK的同工酶水平都会降低!但很奇怪的是,当研究者通过基因手段上调PFK表达,细胞的糖酵解水平却没有进一步的升高。

这就说明,被耽误的并不是PFK表达这一步,而可能是在PFK表达之后,它又被降解了

进一步研究之后,研究者发现果然是这样,PFK被降解了。关键的是一种E3泛素连接酶,TRIM21

有意思的来了。研究者改变了细胞骨架蛋白的水平,发现TRIM21在细胞内的位置也随之改变。更具体地说,细胞骨架中的肌动蛋白能够与TRIM21形成螯合物,因而在细胞张力高的情况下,TRIM21便丧失了“自由”,从而保持PFK的活性,促进了糖酵解

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TRIM21与肌动蛋白螯合

研究者还检查了一组来自非小细胞肺癌患者的细胞,这些细胞包括KRAS、EGFR等常见突变。无论培养基软硬如何,这些细胞中的PFK水平始终比正常细胞更高,并且也不像健康细胞那样随着培养基硬度变化改变PFK的水平。

这说明,部分致癌因素,可能会消除细胞张力和糖酵解之间的关联。那么仅瞄准纤维化,可能是不足以恢复癌细胞的正常代谢的。研究者认为,增加TRIM21基因的表达,刺激PFK降解应该是让癌细胞正常化的潜在方法。

编辑神叨叨

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参考资料:

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-1998-1

[2] Geiger, B., Bershadsky, A., Pankov, R. & Yamada, K. M. Transmembrane crosstalk between the extracellular matrix and the cytoskeleton Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 793–805 (2001).

[3] https://www.nature.com/articles/d41586-020-00314-y

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